Les Bonnes Pratiques Cliniques - Chapitre 7

Conférence Internationale sur l'Harmonisation (CIH) Exigences techniques relatives à l'homologation des produits pharmaceutiques à usage humain Directive tripartite harmonisée de la CIH

7. Brochure de l'investigateur

7.1 Introduction

La brochure de l'investigateur (BI) est une compilation de données cliniques et non cliniques sur les produits de recherche, pouvant servir à l'étude de ceux-ci sur des sujets humains. Son but est de fournir aux investigateurs et aux autres intervenants participant à l'essai des renseignements leur permettant de mieux comprendre la raison d'être de nombreuses caractéristiques clés du protocole (doses, fréquence/intervalle des doses, modes d'administration et méthodes de surveillance concernant la sécurité) et de se conformer à ces exigences. La BI contient également des conseils sur la façon d'assurer la gestion clinique des sujets participant à l'essai clinique. L'information doit être présentée de façon concise, simple, objective, équilibrée et non promotionnelle de manière à ce qu'un clinicien ou un investigateur éventuel puisse la comprendre et faire sa propre évaluation non biaisée des risques et des avantages associés à l'essai proposé. C'est pourquoi une personne possédant des qualifications d'ordre médical doit généralement participer à la rédaction de la BI, mais le contenu de cette dernière doit être approuvé par les spécialistes qui ont produit les données décrites.

Le présent document expose l'information minimale à inclure dans une BI et contient des suggestions concernant la présentation de cette information. Il est entendu que le type d'information disponible et la quantité d'informations à inclure seront fonction du stade de développement du produit de recherche. Si le produit de recherche est commercialisé et que sa pharmacologie est très bien comprise par les praticiens, il n'est pas nécessaire de produire une BI exhaustive. Si les organismes de réglementation le permettent, une brochure d'information générale sur le produit, une notice d'accompagnement ou une étiquette peuvent être des solutions appropriées, à condition que ces documents fournissent de l'information à jour, complète et détaillée sur tous les aspects du produit de recherche pouvant se révéler importants pour l'investigateur. Si un produit commercialisé fait l'objet d'une étude en vue d'une nouvelle utilisation (nouvelle indication, p. ex.), une BI propre à cette nouvelle utilisation doit être préparée. La BI doit être examinée au moins une fois par année et révisée au besoin en fonction des procédures écrites du promoteur. Elle peut être révisée plus souvent selon le stade de développement du produit et la disponibilité de nouveaux renseignements pertinents. Cependant, conformément aux bonnes pratiques cliniques, ces nouveaux renseignements peuvent être d'une telle importance qu'ils doivent être transmis aux investigateurs ainsi qu'aux comités d'examen d'établissements (CEE)/comités d'éthique indépendants (CEI) ou aux organismes de réglementation avant leur inclusion dans une BI révisée.

En général, le promoteur doit s'assurer que les investigateurs ont une BI à jour; de leur côté, les investigateurs doivent se charger de remettre la BI à jour aux CEE/CEI responsables. Dans le cas d'un essai parrainé par un investigateur, le promoteur-investigateur doit vérifier si le fabricant a déjà rédigé une notice. Si le produit de recherche est fourni par le promoteur-investigateur, celui-ci doit communiquer l'information nécessaire au personnel chargé de l'essai. S'il est impossible de rédiger une BI officielle, le promoteur-investigateur doit alors inclure dans le protocole d'essai une section de renseignements généraux renfermant l'information minimale à jour décrite dans le présent document.

7.2 Remarques générales

La BI doit comprendre les éléments suivants.

7.2.1  Page titre

La page titre doit comprendre le nom du promoteur, des renseignements identifiant chaque produit de recherche (numéro de recherche, nom chimique ou nom générique approuvé, nom commercial, si la loi le permet et si le promoteur le souhaite) et la date de parution. On suggère également d'indiquer un numéro d'édition ainsi que le numéro de référence et la date de l'édition que la BI annule et remplace. Un exemple est fourni à l'annexe 1.

7.2.2  Déclaration de confidentialité

Le promoteur peut souhaiter inclure une déclaration enjoignant l'investigateur/destinataires de considérer la BI comme un document confidentiel à l'usage exclusif de l'équipe de l'investigateur et du CEE/CEI.

7.3 Contenu de la brochure de l'investigateur

La BI doit comprendre les sections suivantes ainsi que des références s'il y a lieu.

7.3.1  Table des matières

Un exemple de table des matières est fourni à l'annexe 2.

7.3.2 Sommaire

Il faut rédiger un bref sommaire (ne dépassant pas deux pages, de préférence) indiquant les principales propriétés physiques, chimiques, pharmaceutiques, toxicologiques, pharmacocinétiques et métaboliques du produit de recherche ainsi que les données cliniques se rapportant à son stade de développement.

7.3.3  Introduction

Il faut rédiger une brève introduction indiquant le nom chimique (ainsi que les noms générique et commercial s'il s'agit d'un produit approuvé) du produit de recherche, toutes les matières actives, la catégorie pharmacologique du produit de recherche et la place qu'il devrait occuper dans cette catégorie (avantages, p. ex.), les raisons pour lesquelles une recherche est réalisée sur ce produit et les indications prophylactiques, thérapeutiques et diagnostiques escomptées. Finalement, la méthode générale à suivre pour évaluer le produit de recherche doit être exposée dans l'introduction.

7.3.4  Propriétés physiques, chimiques et pharmaceutiques et formulation

Il faut décrire les substances que contient le produit de recherche (notamment la formule chimique ou structurelle) et résumer brièvement ses propriétés physiques, chimiques et pharmaceutiques.

Pour que des mesures de sécurité appropriées puissent être prises durant l'essai, il faut décrire la formulation à utiliser, y compris les excipients, et justifier son utilisation sur le plan clinique, s'il y a lieu. Il faut également fournir des instructions concernant la conservation et la manipulation des formes posologiques.

Toutes les similitudes structurelles à d'autres composés connus doivent être mentionnées.

7.3.5  Etudes non cliniques

Introduction

Les résultats de toutes les études de nature non clinique sur la pharmacologie, la toxicologie, la pharmacocinétique et le métabolisme du produit de recherche doivent être présentés sous forme de sommaire. Ce sommaire doit indiquer la méthodologie utilisée ainsi que les résultats obtenus et examiner la pertinence des conclusions par rapport aux effets thérapeutiques étudiés et aux effets indésirables possibles chez les humains.

S'il y a lieu, et s'ils sont connus/disponibles, les renseignements suivants doivent être fournis:

  1. Espèces étudiées.
  2. Nombre d'animaux (mâles ou femelles) dans chaque groupe.
  3. Dose unitaire [milligrammes/kilogramme (mg/kg), p. ex.].
  4. Intervalle posologique.
  5. Mode d'administration.
  6. Durée de la posologie.
  7. Information sur la distribution systémique.
  8. Durée du suivi consécutif.
  9. Résultats, notamment les aspects suivants:
  1. Nature et fréquence des effets pharmacologiques ou toxiques.
  2. Gravité ou intensité des effets pharmacologiques ou toxiques.
  3. Délai d'apparition des effets.
  4. Réversibilité des effets.
  5. Durée des effets.
  6. Dose-réponse.

Dans la mesure du possible, les données doivent être présentées sous forme de tableau par souci de clarté.

Les sections suivantes doivent exposer les conclusions les plus importantes des études, notamment la dose-réponse des effets observés, leur rapport avec les humains et tous les aspects à étudier chez les humains. S'il y a lieu, les conclusions concernant les doses efficaces et les doses non toxiques pour la même espèce animale doivent être comparées (l'index thérapeutique doit être examiné). La pertinence de cette information à l'égard de la posologie prévue pour les humains doit être analysée. Dans la mesure du possible, les comparaisons doivent être faites sur la base des concentrations sanguines/tissulaires plutôt que sur la base du rapport mg/kg.

  1. Etudes pharmacologiques non cliniques
    Un sommaire des aspects pharmacologiques du produit de recherche et, s'il y a lieu, de ses métabolites importants observés chez les animaux, doit être inclus. Ce sommaire doit comprendre des études sur l'évaluation de l'activité thérapeutique possible (modèles d'efficacité, liaison avec les récepteurs et spécificité) ainsi que des études sur l'évaluation de la sécurité (études spéciales visant à évaluer des effets pharmacologiques autres que les effets thérapeutiques prévus).
     
  2. Comportement pharmacocinétique et métabolique du produit chez les animaux
    Un sommaire du comportement pharmacocinétique du produit de recherche et de la façon dont il est transformé et éliminé chez toutes les espèces étudiées doit être fourni. L'examen des conclusions doit porter notamment sur l'absorption et la biodisponibilité locale et sytémique du produit de recherche et de ses métabolites ainsi que sur leur lien avec les effets pharmacologiques et toxicologiques chez les espèces animales.
     
  3. Etudes toxicologiques 
    Un sommaire des effets toxicologiques découverts dans des études connexes menées sur différentes espèces animales doit être présenté sous les rubriques suivantes, s'il y a lieu:
  1. Dose unique.
  2. Dose répétée.
  3. Carcinogénicité.
  4. Etudes spéciales (irritation et sensibilisation, p. ex.).
  5. Toxicité sur la reproduction.
  6. Génotoxicité (mutagénicité).

7.3.6 Effets sur les humains

Introduction

Un examen complet des effets connus du produit de recherche sur les humains doit être fourni, notamment de l'information concernant les effets pharmacocinétiques, métaboliques et pharmacodynamiques du produit, la dose-réponse, l'innocuité et l'efficacité du produit et d'autres effets pharmacologiques du produit. Dans la mesure du possible, un sommaire de tous les essais cliniques terminés doit être fourni. De l'information concernant les résultats liés à toute utilisation du produit de recherche autre que les essais cliniques, par exemple l'expérience de mise en marché, doit également être fournie.

  1. Comportement pharmacocinétique et métabolique du produit chez les humains
  1. Un sommaire des renseignements sur le comportement pharmacocinétique du produit de recherche doit être présenté; on doit y trouver, s'il y a lieu, les renseignements suivants:
  2. Comportement pharmacocinétique (métabolisme, s'il y a lieu, et absorption, fixation aux protéines plasmatiques, diffusion et élimination).
  3. Biodisponibilité du produit de recherche (absolue, si possible, ou relative) selon une forme posologique de référence.
  4. Sous-groupes de population (sexe, âge et fonction de l'organe touché).
  5. Interactions (interactions produit-produit et effets des aliments, p. ex.).
  6. Autres données pharmacocinétiques (résultats d'études démographiques réalisées dans le cadre d'essais cliniques).
     
  1. Innocuité et efficacité
    Il faut présenter un sommaire des renseignements sur l'innocuité, le comportement pharmacodynamique, l'efficacité et la dose-réponse du produit de recherche/produits (y compris les métabolites), obtenus lors d'essais précédents réalisés sur des humains (volontaires en santé ou patients). Les répercussions des données recueillies doivent être analysées. Si plusieurs essais cliniques ont été réalisés, l'utilisation des sommaires des données sur l'innocuité et l'efficacité du produit recueillies dans des essais multiples, selon les indications particulières à des sous-groupes, peut être utile pour une présentation claire des données. Les sommaires des réactions indésirables à un médicament observées dans tous les essais cliniques (y compris les résultats concernant toutes les indications étudiées) présentés sous forme de tableau, peuvent se révéler utiles. Les différences importantes dans les profils/la prévalence des réactions indésirables à un médicament associées à des indications ou à des sous-groupes doivent être examinées.
    La BI doit comprendre une description des risques possibles et des réactions indésirables à un médicament à prévoir à la lumière d'expériences antérieures réalisées avec le produit de recherche et des produits connexes. Elle doit comporter également une description des précautions à prendre ou de la surveillance spéciale à exercer lorsque le produit est utilisé pour la recherche.
     
  2. Expérience de mise en marché
    La BI doit indiquer les pays où le produit de recherche a été mis en marché ou approuvé. Tous les renseignements importants concernant l'utilisation du produit commercialisé doivent être résumés (formulations, posologies, modes d'administration et réactions indésirables au produit, p. ex.). La BI doit également préciser tous les pays où l'enregistrement/mise en marché du produit n'a pas été approuvé ou a été annulé.

7.3.7  Sommaire des données et conseils pour l'investigateur

Dans cette section, les données cliniques et non cliniques doivent être examinées de façon globale et les renseignements provenant de diverses sources sur différents aspects du produit de recherche doivent être résumés, dans la mesure du possible. L'investigateur disposera ainsi de la meilleure interprétation informative des données disponibles et d'une évaluation des répercussions de ces renseignements sur les futurs essais cliniques.

S'il y a lieu, les rapports publiés sur des produits connexes doivent être examinés. Cet examen peut aider l'investigateur à prévoir les réactions indésirables à un médicament ou d'autres problèmes associés aux essais cliniques.

L'objectif global de cette section est d'aider l'investigateur à comprendre les risques et les réactions indésirables possibles ainsi que les analyses, les observations et les précautions particulières pouvant être associées à un essai clinique. Cette compréhension doit reposer sur les propriétés physiques, chimiques, pharmaceutiques, pharmacologiques, toxicologiques et cliniques du produit de recherche. Il faut également fournir à l'investigateur clinique une orientation concernant la reconnaissance et le traitement des surdoses possibles et des réactions indésirables à un médicament, fondés sur des expériences antérieures réalisés sur des humains et sur la pharmacologie du produit de recherche.

7.4 ANNEXE 1

PAGE TITRE (Exemple)
NOM DU PROMOTEUR
Produit:
Numéro de recherche:
Nom(s): chimique, générique (si approuvés).
Nom commercial (si la loi l'autorise et si le promoteur le désire).

BROCHURE DE L'INVESTIGATEUR
Numéro d'édition:
Date de parution:
Remplace le numéro d'édition précédent:
Date:

7.5 ANNEXE 2

TABLE DES MATIÈRES DE LA BROCHURE DE L'INVESTIGATEUR (Exemple)

Déclaration de confidentialité (facultative)
Page des signatures (facultative)

Table des matières
Sommaire
Introduction
Propriétés physiques, chimiques et pharmaceutiques et formulation
Etudes non cliniques
    5.1 Études pharmacologiques non cliniques
    5.2 Comportement pharmacocinétique et métabolique du produit chez les animaux
    5.3 Études toxicologiques
Effets sur les humains
   6.1 Comportement pharmacocinétique et métabolique du produit chez les humains
   6.2 Innocuité et efficacité
   6.3 Expérience de mise en marché
Sommaire des données et orientation de l'investigateur
Numéros de référence
    Publications
    Rapports
Ces références doivent figurer à la fin de chaque chapitre.
Annexes (s'il y a lieu)