Questions fréquentes relatives à l'application de la loi de mai 2004

Circulaire 455 relative aux expérimentations sur la personne humaine (Annexe 1: FAQs) - Editeur, DGM, date, 28/11/2004

La loi du 7 mai 2004 parle "d'expérimentations sur la personne humaine". De quoi s'agit-il exactement?

D'autre part, il y a certains essais, études ou investigations qui ne sont pas affectés par la loi belge: il s'agit par exemple d'études rétrospectives dans lesquelles on examine le passé en utilisant les données déjà disponibles, partant des dossiers médicaux ou administratifs existants. Dans ces études, les personnes dont il s'agit ne sont pas elles-mêmes impliquées. Les études sur le matériel biologique humain et sur des cadavres ne tombent pas sous la loi relative aux expérimentations sur la personne humaine.

Ceci ne veut pas dire pas que ces études ne doivent pas être évaluées par un Comité d'Ethique, par exemple en ce qui concerne la protection de la vie privée.
Les expérimentations sur les embryons in vitro ne tombent pas sous l'application de cette loi, mais sous l'application spécifique de la loi du 11 mai 2003 relative à la recherche sur les embryons in vitro.

La loi parle d'expérimentations "non-commerciales". Qu'est-ce qu'on entend par là ?

La loi belge (comme la Directive européenne) impose un promoteur pour chaque expérimentation. Ce promoteur est une personne, une entreprise, une institution ou une organisation responsable du lancement, de la gestion et/ou du financement d'une expérimentation. La fourniture d'un soutien (par ex. financier) par le gouvernement, une société, une organisation, une institution ou un mécène n'implique pas que ceux-ci sont responsables du lancement, de la gestion et/ou du financement d'une expérimentation; ils ne deviennent donc pas automatiquement promoteur de l'expérimentation. Pour chaque expérimentation il ne peut y avoir qu'un promoteur.

La loi stipule (art.2. 15°) que certaines institutions (une université, un hôpital universitaire, le Fonds National de Recherche Scientifique, le Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek) peuvent agir en tant que promoteur pour une recherche "non-commerciale".

Dans le cas d'une expérimentation pour laquelle une des instances susmentionnées a demandé l'appui d'un tiers, le contrat entre le demandeur de cet appui et celui qui le fournit identifie qui est responsable du lancement, de la gestion et/ou du financement de l'expérimentation, et par conséquent qui est promoteur. Celui qui est promoteur selon ce contrat doit également être identifié lors de la demande d'un numéro EudraCT ou CCB (Comité consultatif de Bioéthique - s'il ne s'agit pas d'un essai clinique).

Si l'une des institutions susmentionnées est identifiée comme le promoteur dans la convention, et si ce promoteur exerce les droits de propriété intellectuelle sur la conception de l'expérimentation, sa réalisation et les données scientifiques qui en résultent, la définition d'une expérimentation non-commerciale est satisfaite, même si un tiers fournit un appui (financier ou autre).

En effet la fourniture d'un appui (financier ou autre) ne signifie pas que celui qui fournit cet appui est promoteur direct ni indirect.
La position susmentionnée vaut pour tous types d'appuis différents, par exemple la fourniture gratuite de médicaments ou de matériel, la dotation de subventions, la mise à disposition de personnel, l'organisation de réunions à propos de l'étude. La fourniture d'appui sous forme de médicaments gratuits peut en comprendre tous les aspects comme la procédure d'insu, l'étiquetage, l'emballage, la distribution, les documents nécessaires requis par les autorités (par exemple GMP, autorisation d'importation, dossier chimique-pharmaceutique).

Le promoteur d'une expérimentation non-commerciale exerce les droits de propriété intellectuelle sur la conception de l'expérimentation, sa réalisation et les données scientifiques qui en résultent (art. 2, 15°, c), c'est-à-dire les droits d'auteur sur le protocole, la propriété des données scientifiques qui découlent de l'expérimentation et les droits d'auteur sur les publications éventuelles qu'il ferait.

La liberté contractuelle est d'application pour ce qui concerne les rapports unissant le promoteur et la partie octroyant un soutien, étant entendu que le contrat ne peut vider les qualité sous lesquelles les parties agissent de leur sens.

A titre d'exemple, le promoteur doit toujours conserver la liberté absolue d'exploiter et de publier les résultats de l'expérimentation.
Il est utile de rappeler que celui qui s'identifie comme promoteur d'une expérimentation s'engage à assumer une série de responsabilités qui lui sont dévolues de par la loi du 7 mai 2004 et qui sont résumées plus loin.

La loi fait une différence entre expérimentation interventionelle et non-interventionnelle. Qu'est-ce qu'une expérimentation non-interventionelle?

Certains articles de la loi, notamment ceux qui sont spécifiques aux essais cliniques, ne s'appliquent pas aux essais non interventionnels. Un essai non interventionnel est une étude dans le cadre de laquelle les médicaments sont prescrits de manière habituelle, conformément aux conditions fixées dans l'autorisation de mise sur le marché.

L'affectation du patient à une stratégie thérapeutique n'est pas fixée à l'avance par un protocole d'essai, elle relève de la pratique courante et la décision de prescrire le médicament est clairement dissociée de celle d'inclure le patient dans l'étude.

Aucune procédure supplémentaire de diagnostic ou de surveillance (ex. prise d'échantillons de sang supplémentaire, visite supplémentaire au médecin, scanner CT supplémentaire) ne doit être appliquée aux patients et des méthodes épidémiologiques sont utilisées pour analyser les données recueillies. Cependant, le fait que les patients tiennent des journaux ou remplissent des questionnaires ne rend pas un essai interventionnel.
Pour qu'un essai non interventionnel tombe sous le champ d'application de la loi, il faut en outre qu'il s'agisse d'une étude prospective.
La notification relative à la sécurité exigée pour les essais cliniques n'est pas d'application, seul le système normal de pharmacovigilance post-marketing est d'application.

Quelles sont les responsabilités du promoteur?

Il est obligatoire, pour tout protocole, qu'un promoteur soit identifié.
Le promoteur est responsable de la désignation du Comité auquel le protocole sera soumis, lorsque il y a un choix, c'est-à-dire:

  • Lorsqu' il s'agit d'une expérimentation multicentrique avec plusieurs sites en Belgique.
  • Lorsque, pour une expérimentation monocentrique, il n'y a pas de comité d'éthique attaché au site-expérimentation extrahospitalière par exemple ou dans le cas où le comité d'éthique du site ne rempli pas les conditions de 20 protocoles.

La loi belge est plus large que la Directive européenne 2001/20/CE, qui ne concerne que les études interventionnelles avec des médicaments. La loi belge concerne tous les essais, études ou investigations sur l'homme dans lesquels les participants sont sélectionnés afin d'être observés systématiquement et prospectivement (études prospectives).

Le promoteur doit aussi contracter une assurance:

"Art. 29 §1er. Le promoteur assume, même sans faute, la responsabilité du dommage causé au participant et/ou ses ayants droit, dommage lié de manière directe ou indirecte à l'expérimentation; toute stipulation contractuelle visant à restreindre cette responsabilité est réputée nulle.

§ 2.Le promoteur doit préalablement à l'expérimentation contracter une assurance couvrant cette responsabilité ainsi que celle de tout intervenant à l'expérimentation indépendamment de la nature des liens existants entre l'intervenant, le promoteur et le participant. A cette fin, le promoteur ou un représentant légal du promoteur doit être établi dans l'Union européenne.

§ 3. Pour l'application du présent article, le participant ou ses ayants droit peut citer directement l'assureur en Belgique, soit devant le juge du lieu ou s'est produit le fait générateur du dommage, soit devant le juge de son propre domicile, soit devant le juge du siège de l'assureur.
Aucune nullité, aucune exception ou déchéance dérivant de la loi ou du contrat d'assurance ne peut être opposée par l'assureur au participant ou à ses ayants droit, sauf dans les cas prévus par le Roi. "

Si l'expérimentation est un essai ou implique un dispositif médical, le promoteur est responsable de tous les contacts avec les services compétents au Service Public Fédéral Santé publique, Sécurité de la Chaîne alimentaire et Environnement:

Il est donc responsable de la constitution du dossier à soumettre, de demander l'autorisation de réalisation de l'essai, et d'obtenir le numéro européen auprès de la base de données "EUDRACT" de l'union européenne.
Une procédure parallèle sera mise sur pied par le Comité Consultatif de Bioéthique pour les expérimentations ne bénéficiant pas d'un numéro Eudract afin d'assurer la traçabilité de ces expérimentations. Le promoteur devra demander ce numéro.
Il est responsable des procédures concernant la fabrication, l'importation et la distribution des médicaments expérimentaux ainsi que leur étiquetage. Ces démarches sont reprises au chapitre IX et XIII de la loi pour les essais.
En cas d'expérimentation avec un dispositif médical, la procédure de l'arrêté royal du 18 mars 1999 relatif aux dispositifs médicaux doit être suivie pour ce qui concerne l'autorisation du Ministre. Pour le reste, la loi du 7 mai 2004 s'applique.

Le promoteur assume également une responsabilité importante quant à la sécurité des participants en cours d'expérimentation:

"Art 27 § 4.  Le promoteur tient des registres détaillés de tous les événements indésirables qui lui sont notifiés par le ou les investigateurs. Ces registres sont remis au ministre à sa demande si l'essai clinique est conduit en Belgique."

Les effets indésirables graves sont communiqués dès leur survenue par le promoteur et récapitulés par celui-ci une fois par an.
"Art. 28 § 1er. Le promoteur s'assure que toutes les informations importantes concernant les suspicions d'effets indésirables graves inattendus ayant entraîné ou pouvant entraîner la mort sont enregistrées et notifiées le plus rapidement possible au ministre et aux autorités compétentes de tous les états membres concernés en cas d'essai clinique, ainsi qu'au comité d'éthique compétent, en tout état de cause, dans un délai maximum de 7 jours à compter du moment où le promoteur a eu connaissance de ce cas, et que des informations pertinentes concernant les suites soient ensuite communiquées dans un nouveau délai de 8 jours.
Toutes les suspicions d'autres effets indésirables graves inattendus sont notifiées au ministre et aux autorités compétentes de tous les états-membres concernés en cas d'essai clinique, ainsi qu'au comité d'éthique concerné le plus rapidement possible, mais au plus tard dans un délai maximum de 15 jours à compter du jour où le promoteur en a eu connaissance pour la première fois.[..] Le promoteur informe également les autres investigateurs.
§ 2.Une fois par an, pendant toute la durée de l'expérimentation, le promoteur fournit au ministre et au comité d'éthique en Belgique ainsi qu'à ceux des états membres sur le territoire desquels l'essai est conduit en cas d'essai multicentrique, une liste de toutes les suspicions d'effets indésirables graves survenus au cours de cette durée, ainsi qu'un rapport concernant la sécurité des participants."

En outre le promoteur informe le Comité d'Ethique "de toute mesure urgente de sécurité appropriée afin de protéger les participants contre un danger immédiat en toutes circonstances, notamment en cas de survenue de tout fait nouveau concernant le déroulement de l'expérimentation lorsque ce fait nouveau est susceptible de porter atteinte à la sécurité des participants à l'expérimentation."

Le promoteur soumet à la DGM (actuellement, AFMPS) les amendements à l'expérimentation:

"Si, après le début de l'expérimentation, le promoteur souhaite apporter des modifications substantielles au protocole et qui sont de nature à avoir des incidences sur la sécurité des participants ou à changer l'interprétation des pièces scientifiques qui viennent appuyer le déroulement de l'expérimentation, ou si elles sont significatives de quelque autre point de vue que ce soit, l'investigateur notifie les raisons et le contenu de ces modifications au(x) comité(s) d'éthique concerné(s) dans un amendement et le promoteur, dans le cas d'un essai, par lettre recommandée à la poste, adressée au ministre."

Le Comité d'Ethique est informé de la fin d'un essai par le promoteur:

"Art. 21 §1er. Le promoteur avise le comité d'éthique compétent en cas d'expérimentation monocentrique et le comité d'éthique habilité à rendre l'avis unique en cas d'expérimentation multicentrique de la fin de l'expérimentation dans un délai de 90 jours suivant la fin de l'expérimentation.[..]
§ 2.Le délai de 90 jours est ramené à 15 jours lorsque l'arrêt de l'expérimentation doit être anticipé et les notifications exposent clairement les raisons qui motivent l'anticipation de l'arrêt
."

Enfin, le promoteur est responsable de la rétribution à payer au(x) Comité(s) d'Ethique qui remettent un avis ou participent a un avis tant pour le protocole initial que pour les amendements.
En cas d'essai ou d'expérimentation avec un dispositif médical, une redevance doit être également versée sur un compte ouvert à l'INAMI.

Que faire si certains investigateurs ne sont pas liés à un hôpital?

Si certains investigateurs ne sont pas liés à un hôpital, les noms de ces investigateurs doivent être envoyés au Comité d'Ethique qui émet l'avis unique, en mentionnant qu'il s'agit d'investigateurs non liés à un hôpital (et donc au Comité d'Ethique de celui-ci).

Eclaircissement concernant l'usage compassionnel

L'usage compassionnel, c'est-à-dire la mise à disposition, pour des raisons compassionnelles, d'un médicament pas encore disponible, à un ou plusieurs patients qui souffrent d'une maladie chronique, d'une maladie affaiblissant fortement la santé ou considérée comme mettant la vie en danger et ne pouvant être traitée de manière satisfaisante par un médicament disponible, n'est pas strictu sensu une expérimentation et ne tombe pas sous les dispositions de la loi relative aux expérimentations sur la personne humaine.

Le médicament concerné doit soit avoir fait l'objet d'une demande d'autorisation de mise sur le marché, soit être en cours d'essai clinique.
Une réglementation spécifique sera élaborée pour l'usage compassionnel sur base du règlement CE 726/2004 qui doit être transposé en droit national pour le 20 novembre 2005 (voir page Usage Compassionel).

Entre-temps la recommandation est de suivre pour l'usage compassionnel la procédure d'évaluation devant le comité d'éthique et de notifier à la DGM l'usage compassionnel autorisé par le Comité d'Ethique en joignant une copie de l'avis de celui-ci.

Des plafonds concernant les montants maximaux sont-ils autorisés dans les contrats d'assurance couvrant la responsabilité sans faute?

Oui, cette pratique est autorisée ici comme dans les autres domaines de la RC médicale. Il est de l'intérêt du promoteur d'être correctement assuré et de couvrir suffisamment sa responsabilité sans faute. Mais il est aussi d'usage dans les assurances en RC de prévoir des plafonds et ceci reste légal dans le cadre de cette loi.

Quelle doit être la durée des contrats?
La durée des contrats est aussi une disposition qui relève de la liberté contractuelle, pour autant qu'elle respecte les dispositions de l'art. 78 de la loi du sur les assurances terrestres du 25 juin 1992. Il est de l'intérêt du promoteur d'être correctement assuré et de couvrir suffisamment sa responsabilité sans faute.
Des indications concernant des montants utilisés en pratique peuvent être trouvés dans la législation néerlandaise .

Est-il exact que la responsabilité du promoteur s'étend a tout dommage survenant pendant l'expérimentation?

Le libellé de l' Art. 29  §1  "dommage lié de manière directe ou indirecte à l'expérimentation"  n'implique absolument pas que tout dommage est de la responsabilité du promoteur et qu'il doit le compenser.
En effet, l'assurance sans faute requiert que les autres conditions fondamentales nécessaires à accorder une réparation - à savoir le dommage et le lien de causalité entre l'expérimentation et le dommage - soient bien présentes.
Ce dernier point implique donc bien que les dommages liés à l'activité de soins chez un patient participant à une expérimentation restent a charge de la RC médicale. Bien entendu, un arbitrage par le juge peut être nécessaire quand a savoir quelle part du dommage est éventuellement la conséquence des soins normaux et quelle part est liée à l'expérimentation mais ceci relève du domaine de l'arbitrage classique de délimitation des responsabilités.
Enfin, il va de soi que seuls les dommages qui ont lieu dans le cadre de l'expérimentation sont ici visés; par exemple, la responsabilité du promoteur ne peut évidemment être engagée dans le cas où le participant à l'expérimentation trébuche sur le chemin qui le mène sur le lieu d'investigation et se blesse.

Le Comité d'Ethique chargé de l'avis unique doit-il être en possession et examiner les contrats liants le promoteur, les expérimentateurs et les directions des institutions de chacun des sites où l'expérimentation aura lieu?

Oui. La loi impose (art.11 10°) que le Comité d'Ethique examine, pour rendre son avis, "les montants et les modalités éventuelles de rétribution/d'indemnisation et de compensations des investigateurs et des participants ainsi que les éléments pertinents de chaque contrat conclu entre le promoteur et le site."
Le sens de cette exigence est de considérer que la sécurité des participants peut être influencée par les aspects financiers des accords entre promoteurs et expérimentateurs d'une part et que cette sécurité implique une transparence particulièrement entre promoteurs et site d'expérimentation (le plus souvent institution hospitalière).

La loi précise aussi la compétence des comités d'éthique qui ne rendent pas l'avis unique: ceux-ci examinent la compétence de l'investigateur et de ses collaborateurs (art.11 4°); la qualité des installations (art.11 6°); l'adéquation et l'exhaustivité des informations écrites à fournir ainsi que la procédure à suivre pour obtenir le consentement éclairé et la justification de la recherche sur des sujets incapables de donner leur consentement ou dont le consentement ne peut être recueilli du fait de l'urgence quant à leur participation à une expérimentation (art.11 7°).
Ces points ne concernent pas l'examen des contrats mentionnés plus haut.

A l'inverse, il est donc nécessaire, pour respecter tant l'esprit que la lettre de la loi, que le dossier soumis au comité d'éthique en charge de l'avis unique comprenne les contrats liant le promoteur et chacun des expérimentateurs et des sites d'expérimentation.
Il n'est cependant pas nécessaire que le contrat soit déjà signé, les projets de contrats peuvent être envoyés à condition que les contrats signés (qui doivent correspondre au projet de contrat) soient envoyés le plus vite que possible. l'accord des comités éthiques peut alors se donner sous condition que le contrat signé corresponde au projet envoyé.